Aktywność antytrombiny w terapii ECMO – analiza skuteczności i bezpieczeństwa

Jakie cele i kryteria doboru pacjentów przyświecały badaniu ECMO?

Badanie retrospektywne, jednoośrodkowe objęło 244 dorosłych pacjentów poddawanych terapii żylno-żylnym pozaustrojowym natlenianiem krwi (VV ECMO) z powodu niewydolności oddechowej w latach 2009-2022. Celem badania była ocena aktywności antytrombiny (AT) u pacjentów leczonych zgodnie z protokołem antykoagulacji heparynowej, identyfikacja czynników wpływających na zmienność aktywności AT oraz zbadanie związku między wyższą aktywnością AT a przeżyciem na oddziale intensywnej terapii (OIT).

Populacja badana obejmowała pacjentów powyżej 18. roku życia z niewydolnością oddechową, wyłączono pacjentów z rozpoznaniem schyłkowej niewydolności oddechowej oraz tych, którzy otrzymywali wsparcie w konfiguracji żylno-tętniczej. Analizie poddano dane demograficzne, charakterystykę pacjentów przed rozpoczęciem ECMO, w tym czas pobytu w szpitalu, czas pobytu na OIT, czas trwania wentylacji mechanicznej oraz wyniki skal prognostycznych: SAPS II, Murray, SOFA i RESP.

Jak zapewnić skuteczną antykoagulację w terapii ECMO?

Antykoagulacja była utrzymywana za pomocą ciągłej infuzji niefrakcjonowanej heparyny (UFH), rozpoczynanej standardowo od dawki 8 jednostek/kg/h. Monitorowanie obejmowało pomiar aPTT co 4 godziny (cel: 40-50 s) oraz aktywności AT raz dziennie. AT była suplementowana, jeśli wartość wynosiła <80%, zgodnie z wewnętrznym protokołem farmacji klinicznej. Aktywność AT mierzono za pomocą testu INNOVANCE Antithrombin z wykorzystaniem analizatora koagulacji Sysmex CS-5100. Podczas epizodów krwawienia UFH była tymczasowo wstrzymywana, a transfuzje koncentratu krwinek czerwonych były podawane w celu utrzymania hematokrytu między 24% a 30%. Transfuzje płytek były zwykle podawane, jeśli liczba płytek spadała poniżej 50 000 na ml, ale decyzja o transfuzji była podejmowana indywidualnie.

Wyniki badania wykazały, że ogólnie antykoagulacja była osiągana przy medianie dawki UFH wynoszącej 11,4 j.m./kg/h, ze średnim aPTT 46,1 s i średnią aktywnością AT 88,9% podczas mediany czasu trwania ECMO wynoszącej 19 dni. 66 pacjentów (27%) miało średnią wartość AT <80%, 128 (53%) w zakresie 80-100%, a 50 (20%) miało średnią AT wyższą niż 100%. AT podawano co najmniej raz u 215 (88%) pacjentów, podczas gdy 29 pacjentów nie otrzymało żadnej suplementacji AT podczas pobytu na ECMO. Dla tych, którzy nie otrzymali żadnej AT, średni poziom aktywności AT w osoczu wynosił 97% (±28), podczas gdy dla pacjentów z suplementacją wynosił 88% (±15). Mediana dawki AT podawanej przez cały okres wsparcia ECMO wynosiła 1857 j.m., co odpowiadało 0,9 j.m./kg/dzień.

Antykoagulacja wśród pacjentów w podgrupie z wysoką AT była osiągana przy znacząco wyższej dawce heparyny (11,5 vs 9,7 j.m./kg/h; p<0,01) przy niższym aPTT (44,9 vs 49,7 s; p<0,01). Aby utrzymać docelową aktywność AT, średnia dawka AT podawana w podgrupie z wysoką AT była znacząco niższa (0,7 vs 1,5 j.m./kg/dzień; p=0,03). Częstotliwość podawania AT była znacząco niższa w podgrupie z wysoką AT (4,0 vs 6,5; p=0,04) bez różnicy w czasie trwania ECMO. Dodatkowo, podgrupa z wysoką AT wykazała wyższą najniższą liczbę płytek krwi (p=0,04), niższy odsetek transfuzji płytek (27,0% vs 40,0%; p=0,04) i mniejszą całkowitą ilość przetoczonych płytek (p=0,03). Patrząc na główne przyczyny ARDS, nie stwierdzono istotnych różnic między grupą z wysoką AT a grupą z niską AT: zapalenie płuc bakteryjne n=38 (16%) vs n=13 (5%), zapalenie płuc wirusowe n=53 (22%) vs n=14 (6%), COVID-19 n=64 (26%) vs n=23 (9%), uraz n=13 (5%) vs n=5 (2%) oraz niewydolność przeszczepu n=4 (2%) vs n=6 (2%).

Czy aktywność antytrombiny poprawia przeżywalność pacjentów?

W odniesieniu do wyników klinicznych, populacja ze średnią aktywnością AT większą niż 80% miała wyższy wskaźnik przeżycia ECMO (78,1% vs 43,9%; p<0,01) i przeżycia na OIT (72,5% vs 37,9%; p<0,01). Wzrost przeżywalności był jeszcze bardziej widoczny w grupie ze średnią aktywnością AT >100%: 86% dla AT >100%, 67% dla pacjentów w zakresie 80-100%, 38% dla pacjentów z AT <80% (p<0,01). Wśród pacjentów bez suplementacji, 21 z 29 (72%) przeżyło do wypisu z OIT, w porównaniu do 133 z 215 (62%) pacjentów z co najmniej jednym podaniem AT (p=0,13). Wzrost aktywności AT o 10% podczas VV ECMO (skorygowany o czas trwania ECMO) wykazał spójny związek ze zmniejszeniem śmiertelności na OIT: iloraz szans 0,95; 95% przedział ufności 0,93-0,97; p<0,01. Biorąc pod uwagę główne przyczyny ARDS, wyższe wskaźniki przeżycia obserwowano w przypadkach zapalenia płuc bakteryjnego (67%), urazu (67%) i zapalenia płuc wirusowego (76%), podczas gdy niższy wskaźnik osiągnięto w przypadku diagnozy COVID-19 (52%).

Badanie wykazało, że wyższa aktywność AT była istotnie związana z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) i niższą ciężkością stanu w momencie kaniulacji (niższy SAPS II, niższy wynik SOFA i wyższy wynik RESP). W odniesieniu do postępowania podczas VV ECMO, istniał istotny związek między wyższą średnią aktywnością AT a wyższą najniższą liczbą płytek krwi (p<0,01), niższym średnim aPTT (p<0,01), niższym średnim CRP (p<0,01), wyższą średnią dawką heparyny (p<0,01), mniejszym odsetkiem czasu bez heparyny (p<0,01), niższą całkowitą ilością przetoczonego FFP (p=0,03) i niższą całkowitą ilością przetoczonych płytek krwi (p<0,01). Korelacja między AT a biomarkerami związanymi z zapaleniem i infekcją bakteryjną (CRP i prokalcytonina) była ujemna: współczynnik korelacji Pearsona dla CRP -0,27 (p<0,01), dla prokalcytoniny -0,27 (p<0,05). Rozważając pacjentów z różną średnią AT podczas ECMO (<80, 80-100 i >100), nie stwierdzono istotnych różnic w związkach z dostępnymi parametrami stanu zapalnego (WBC, CRP, prokalcytonina), chociaż biomarkery stanu zapalnego wykazywały wyższe wartości w grupie z AT <80.

Jak suplementacja AT wpisuje się w aktualne wytyczne?

UFH jest zależna od AT w osiąganiu antykoagulacji, ale wzmocnienie aktywności AT przez heparynę zwiększa również zużycie AT, prowadząc do nabytego niedoboru AT. Teoretyczną podstawą suplementacji AT w protokołach antykoagulacji opartych na heparynie jest to, że korekcja lub zapobieganie nabytemu niedoborowi AT zmniejszyłoby zapotrzebowanie na UFH w celu utrzymania docelowej antykoagulacji. Badania retrospektywne w populacjach pediatrycznych nie są spójne co do wpływu suplementacji AT na zapotrzebowanie na heparynę. Randomizowane badanie kontrolowane w populacji dorosłych podobnie nie wykazało znaczącego zmniejszenia zapotrzebowania na heparynę.

Aktualnie wytyczne zalecają suplementację AT w celu utrzymania aktywności AT w zakresie 80%-120% lub w przypadku zakrzepicy układu mimo normalnego-wysokiego dawkowania heparyny, w zależności od dostępności testu AT. Jednak nie ma ani standardowej dawki heparyny, ani idealnego testu laboratoryjnego do monitorowania aktywności heparyny w celu antykoagulacji w ECMO. Podobnie, minimalny poziom aktywności AT wymagany do efektu heparyny pozostaje niezdefiniowany.

Jakie perspektywy daje analiza aktywności AT w ECMO?

Wyniki badania sugerują, że wyższa aktywność AT uśredniona w czasie trwania ECMO była związana z poprawą przeżycia na OIT. Dawka i częstotliwość suplementacji AT były odwrotnie proporcjonalne do aktywności AT. Chociaż aktywność AT wykazała silną dodatnią korelację z wyższymi wymaganiami dotyczącymi heparyny, wyższa średnia aktywność AT nie wykazała istotnej różnicy w częstości występowania krwawień. Przyszłe badania powinny porównać wpływ wyższej endogennej aktywności AT z egzogennie suplementowaną aktywnością AT, aby rozróżnić ich wkład w korzyści związane z przeżyciem.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 244 dorosłych pacjentów z niewydolnością oddechową leczonych metodą VV ECMO wykazało znaczący wpływ aktywności antytrombiny (AT) na wyniki leczenia. Antykoagulacja była prowadzona przy użyciu niefrakcjonowanej heparyny, ze średnią dawką 11,4 j.m./kg/h, przy czym 88% pacjentów wymagało suplementacji AT. Wyższa aktywność AT (>80%) wiązała się ze znacząco lepszym wskaźnikiem przeżycia na OIT (72,5% vs 37,9%). Najwyższą przeżywalność (86%) odnotowano w grupie z AT >100%. Badanie wykazało również, że wyższa aktywność AT korelowała z niższymi wskaźnikami stanu zapalnego, mniejszym zapotrzebowaniem na transfuzje krwi i lepszymi parametrami klinicznymi. Mimo że aktualne wytyczne zalecają suplementację AT w celu utrzymania aktywności w zakresie 80-120%, wciąż brakuje jednoznacznych standardów dotyczących dawkowania heparyny i monitorowania jej aktywności w terapii ECMO.

Bibliografia

Hileman Bethany A, Martucci Gennaro, Rizzitello Nicolò, Occhipinti Giovanna, Rossetti Matteo, Tuzzolino Fabio, Lorusso Roberto, Panigada Mauro, Tanaka Kenichi, Arcadipane Antonio and Panarello Giovanna. Antithrombin during veno-venous extracorporeal membrane oxygenation with heparin anticoagulation: A single-center cohort study. Perfusion 2024, 40(3), 720-729. DOI: https://doi.org/10.1177/02676591241258048.