APS i niedobór AT III: paradoks krwawienia przy ekstremalnej hiperkoagulacji

28-letnia kobieta z rozpoznanym podwójnie pozytywnym zespołem antyfosfolipidowym (APS) i wrodzonym niedoborem antytrombiny III trafiła na oddział ratunkowy z nagłym, nieustępującym bólem miednicy i objawami wstrząsu hipowolemicznego – ciśnienie 49/28 mmHg, tachykardia 121/min. Tomografia komputerowa wykazała umiarkowane hemoperitoneum z aktywnym krwawieniem w zatoce Douglasa, spowodowanym pęknięciem torbieli jajnika. Jest to pierwszy udokumentowany w literaturze przypadek tak ciężkiego krwawienia wewnątrzbrzusznego u pacjentki z współistniejącymi APS i niedoborem AT III, prezentujący unikalny problem kliniczny – konieczność odwrócenia antykoagulacji w sytuacji aktywnego krwawienia u chorej z wyjątkowo wysokim ryzykiem zakrzepowym.

Jak rzadkie jest współistnienie APS i niedoboru antytrombiny III?

Zespół antyfosfolipidowy występuje z częstością 2,1 na 100 000 osób w Stanach Zjednoczonych, podczas gdy wrodzony niedobór antytrombiny III dotyka 1 na 2000-3000 osób. Współistnienie obu schorzeń jest wyjątkowo rzadkie – do tej pory w literaturze opisano zaledwie 3 przypadki takiej koincydencji. Żaden z wcześniejszych opisów nie dotyczył ostrego krwawienia wymagającego odwrócenia antykoagulacji, co czyni obecny przypadek unikalnym.

Mechanizmy chorobowe obu schorzeń wzajemnie się nasilają. W APS przeciwciała antyfosfolipidowe (przeciwko kardiolipinie, β2-glikoproteinie I, antykoagulant toczniowy) indukują aktywację śródbłonka, nadekspresję czynnika tkankowego i agregację płytek, promując zakrzepicę tętniczą, żylną i w mikrokrążeniu. Niedobór AT III, naturalnego inhibitora trombiny i czynnika Xa, dodatkowo upośledza kontrolę kaskady krzepnięcia. Połączenie tych mechanizmów tworzy stan skrajnej hiperkoagulacji, który w teorii uzasadnia intensywną profilaktykę przeciwzakrzepową – nawet przy braku przebytych incydentów zakrzepowych w wywiadzie.

Jak rozwijała się sytuacja kliniczna pacjentki?

Pacjentka otrzymywała warfarynę w dawce profilaktycznej (1,5 mg doustnie 3 razy w tygodniu, 1,0 mg w pozostałe dni) od momentu rozpoznania APS w 2023 roku. Przy przyjęciu stwierdzono INR 4,35, hemoglobinę 11,5 g/dL i hematokryt 33,1%. Pomimo przetoczenia 3 jednostek świeżo mrożonego osocza (FFP) i 4 jednostek koncentratu krwinek czerwonych, stan pacjentki systematycznie się pogarszał.

Po 20 godzinach od przyjęcia INR wzrósł do 7,08 (PT 67,4 s, PTT 45,8 s), a po kolejnych 4 godzinach hemoglobina spadła do krytycznego poziomu 6,3 g/dL przy hematokrycie 18,9%. Ultrasonografia przezodbytnicza potwierdziła obecność niejednorodnego ogniska o wymiarach 4,0 cm w prawym jajniku bez cech skrętu, z płynem w przestrzeni okołowątrobowej, zatoce Morrisona i rynnie okrężnicy lewej. Tomografia wykazała zbiornik krwi o wymiarach 6,3×4,1 cm w zatoce Douglasa.

Jakie działania podjęto w celu opanowania krwawienia?

Ze względu na aktywne krwawienie i supraterapeutyczny INR wstrzymano antykoagulację, co u pacjentki z podwójną trombofilią wiązało się z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych. Pacjentkę przeniesiono na oddział intensywnej terapii, gdzie kontynuowano resuscytację płynową i transfuzje. Wykluczono rozsianą krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC) – prawidłowy poziom dehydrogenazy mleczanowej, brak schistocytów w rozmazie krwi obwodowej.

Kluczowym elementem leczenia było przezskórne założenie cewnika pigtail 10F pod kontrolą tomografii komputerowej drogą przezsiadową w celu dekompresji krwiaka w zatoce Douglasa. Zabieg przeprowadzono w sedacji i znieczuleniu miejscowym, uzyskując 30 ml ciemnoczerwonnego płynu. Cewnik płukano codziennie i usunięto po zmniejszeniu się drenażu poniżej 10 ml/dobę. Kontrolna tomografia bez kontrastu potwierdziła skuteczną dekompresję z minimalnym pozostałym płynem w miednicy.

„Zarządzanie wymaga spersonalizowanych, dynamicznie ocenianych strategii równoważących ryzyko zakrzepowe z jatrogennym potencjałem krwotocznym” – podkreślają autorzy opisu przypadku, wskazując na fundamentalny dylemat terapeutyczny.

Kiedy i jak bezpiecznie wznowiono profilaktykę przeciwzakrzepową?

Po ustabilizowaniu stanu hemodynamicznego i potwierdzeniu ustąpienia krwawienia w kontrolnej tomografii, ostrożnie wznowiono terapię warfaryną przy ścisłym monitorowaniu INR. Gdy osiągnięto zakres terapeutyczny INR, kolejna tomografia potwierdziła całkowite ustąpienie krwawienia i brak zmian zapalnych. Końcowe parametry laboratoryjne wynosiły: hemoglobina 12,9 g/dL, hematokryt 37,6%, płytki 245×10³/μL, INR 2,11 (PT 22,0 s, PTT 59,0 s).

Autorzy świadomie unikali alternatywnych opcji antykoagulacji. Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) były nieoptymalnym wyborem ze względu na ich zależność od aktywności AT III – ich skuteczność jest znacznie ograniczona przy niedoborze antytrombiny. Doustne antykoagulanty bezpośredniego działania (DOAC), choć teoretycznie korzystne w niedoborze AT III (działają niezależnie od antytrombiny), nie zostały zastosowane z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa w APS wysokiego ryzyka, szczególnie u pacjentów z potrójnie dodatnimi przeciwciałami antyfosfolipidowymi.

Co wiemy o zarządzaniu krwawieniem w podwójnych trombofilach?

Spośród trzech wcześniej opisanych przypadków współistnienia APS i niedoboru AT III, żaden nie dotyczył ostrego krwawienia. Phan i wsp. opisali 45-letnią kobietę z katastroficznym APS i niedoborem AT III, która zmarła z powodu rozległej zakrzepicy. Barham i wsp. przedstawili przypadek 28-letniego mężczyzny z ciężką krwiopluciami i nawracającymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi. Kowalczewska i wsp. opisali 13-letnią dziewczynkę z nawracającymi udarami niedokrwiennymi pomimo terapii riwaroksabanem, która wymagała pilnej trombektomii mechanicznej.

Najbardziej zbliżony klinicznie przypadek opisali Yokus i wsp. – 31-letnia kobieta z APS i hemofilią B rozwinęła poporodową zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną po odstawieniu warfaryny. Włączenie enoksaparyny i aspiryny spowodowało rozlane krwawienie pęcherzykowe, co wymusiło odstawienie antykoagulacji, wsparcie transfuzyjne i ostatecznie ponowne wprowadzenie LMWH w połowie dawki, a następnie 2,5 mg warfaryny po osiągnięciu hemostazy.

Podobnie jak w obecnym przypadku, zarządzanie wymagało ciągłej oceny ryzyka zakrzepowego i krwotocznego, podkreślając potrzebę zindywidualizowanych, adaptacyjnych strategii antykoagulacji u pacjentów z podwójnymi zaburzeniami krzepnięcia.

Jakie są dostępne opcje długoterminowej antykoagulacji?

Warfaryna pozostaje fundamentem długoterminowej antykoagulacji zarówno w APS, jak i niedoborze AT III, wspierana solidnymi dowodami skuteczności z wytycznych amerykańskich i europejskich. W przypadkach opornego APS lub oporności na warfarynę można rozważyć leki wspomagające: aspirynę w małej dawce, statyny, hydroksychlorochinę lub LMWH. Jednak skuteczność LMWH w dużej mierze zależy od aktywności AT III, co czyni je nieoptymalnym wyborem w niedoborze antytrombiny.

Krótkoterminowe podawanie egzogennej antytrombiny może tymczasowo przywrócić aktywność AT III w okresie okołooperacyjnym lub w ostrych stanach, ale pozostaje w dużej mierze niepraktyczne w terapii długoterminowej. DOAC działają niezależnie od AT III, co stanowi teoretyczną zaletę w niedoborze antytrombiny – jednak dowody ograniczają się do pojedynczych opisów przypadków. Co więcej, metaanalizy sugerują, że DOAC są mniej bezpieczne w podgrupach APS wysokiego ryzyka, szczególnie przy potrójnej pozytywności przeciwciał antyfosfolipidowych.

W obecnym przypadku wybrano świeżo mrożone osocze (FFP) zamiast koncentratu czynników krzepnięcia (PCC) do odwrócenia działania warfaryny. Choć wytyczne zalecają 4-czynnikowy PCC dla szybkiego odwrócenia warfaryny, FFP zapewnia szerszą substytucję czynników i ekspansję objętości wewnątrznaczyniowej. Oba środki oferują jedynie przejściową korekcję przy trwającym krwawieniu, jednak PCC niesie wyższe ryzyko zakrzepowo-zatorowe – szczególnie niepokojące u pacjentów z wysokim ryzykiem przeciwciał antyfosfolipidowych i współistniejącym niedoborem AT III.

Co ten przypadek zmienia w podejściu do pacjentów z podwójnymi trombofilami?

Obecny opis przypadku ilustruje fundamentalny paradoks: pacjentka z dwoma współistniejącymi stanami hiperkoagulacji doznała poważnego krwawienia w trakcie antykoagulacji. To podkreśla kluczową potrzebę wczesnej stratyfikacji ryzyka, strukturalnego planowania antykoagulacji i ścisłego monitorowania hemodynamicznego podczas ostrych incydentów krwotocznych u pacjentów z hiperkoagulacją.

Dla klinicystów zarządzających podobnymi przypadkami kluczowe jest:

• Indywidualizacja decyzji terapeutycznych – brak uniwersalnych protokołów dla współistniejących trombofilii wymaga podejścia case-by-case
• Dynamiczna ocena ryzyka – równowaga między profilaktyką zakrzepową a ryzykiem krwawienia musi być na bieżąco weryfikowana
• Multimodalne obrazowanie – CT i USG są niezbędne do oceny rozległości krwawienia i monitorowania odpowiedzi na leczenie
• Kontrolowane wznowienie antykoagulacji – stopniowe przywracanie terapii z częstym monitorowaniem INR po ustabilizowaniu stanu

Przypadek ten wskazuje również na pilną potrzebę badań prospektywnych oceniających DOAC osobno w APS i niedoborze AT III, aby wyjaśnić oparte na dowodach podejścia do zarządzania złożonymi stanami hiperkoagulacji. Jak podkreślają autorzy: „Zarządzanie wymaga spersonalizowanych, dynamicznie ocenianych strategii równoważących ryzyko zakrzepowe z jatrogennym potencjałem krwotocznym”.

Jakie wnioski płyną z tego przypadku dla praktyki klinicznej?

To pierwszy w literaturze udokumentowany przypadek ciężkiego hemoperitoneum spowodowanego pęknięciem torbieli jajnika u pacjentki z współistniejącym podwójnie pozytywnym APS i wrodzonym niedoborem AT III. Przypadek ten ilustruje unikalny paradoks kliniczny – poważne krwawienie u pacjentki z dwoma stanami predysponującymi do zakrzepicy. Skuteczne zarządzanie wymagało tymczasowego wstrzymania antykoagulacji, agresywnego wsparcia transfuzyjnego, przezskórnej dekompresji krwiaka i kontrolowanego wznowienia warfaryny pod ścisłym monitorowaniem.

Warfaryna pozostaje lekiem z wyboru w długoterminowej profilaktyce u pacjentów z APS i niedoborem AT III, mimo trudności w zarządzaniu podczas ostrych incydentów krwotocznych. LMWH są nieoptymalnym wyborem ze względu na zależność od AT III, podczas gdy DOAC – choć teoretycznie korzystne – nie mają wystarczających danych bezpieczeństwa w APS wysokiego ryzyka. Przypadek ten podkreśla konieczność wczesnej stratyfikacji ryzyka, indywidualnego planowania antykoagulacji i wielodyscyplinarnego podejścia do pacjentów z rzadkimi, współistniejącymi zaburzeniami krzepnięcia. Pilnie potrzebne są prospektywne badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo DOAC w tych populacjach.