AT-III w diagnostyce koagulopatii septycznej – próg 59,7%

Koagulopatia wywołana sepsą (SIC) to poważne powikłanie sepsy, prowadzące do zespołu niewydolności wielonarządowej i złego rokowania. Mimo postępów w zrozumieniu mechanizmów zaburzeń krzepnięcia w sepsie, brakuje biomarkerów umożliwiających wczesną diagnostykę i ocenę prognostyczną SIC. Antytrombina III (AT-III) – naturalny antykoagulant syntetyzowany w wątrobie – odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu równowagi krzepnięcia i przeciwdziała odpowiedzi zapalnej. W przebiegu sepsy aktywność AT-III ulega znacznemu obniżeniu, co może wiązać się ze stanem krzepnięcia i rokowaniem pacjentów.

Badacze z The First Hospital of Jilin University w Chinach przeprowadzili prospektywne badanie kohortowe, aby ocenić wartość diagnostyczną AT-III w SIC oraz jej znaczenie prognostyczne. Do badania włączono 366 dorosłych pacjentów z sepsą przyjętych na oddział intensywnej terapii (OIT) w okresie od marca 2023 do marca 2024. Pacjentów podzielono na grupę SIC (n=235, 64,2%) i non-SIC (n=131, 35,8%) zgodnie z kryteriami punktowymi SIC (≥4 punkty). Oceniano aktywność AT-III w ciągu 12 godzin od przyjęcia na OIT metodą chromogenną z użyciem substratu syntetycznego.

Czy aktywność AT-III może być markerem diagnostycznym SIC?

Wyniki badania wykazały istotnie niższą aktywność AT-III w grupie SIC w porównaniu z grupą non-SIC (44,40% vs 67,60%, p<0,001). Pacjenci z SIC charakteryzowali się również wyższymi wartościami skali SOFA (p<0,001), INR (p<0,001), prokalcytoniny (p<0,001), mleczanów (p<0,001) oraz APACHE II (p=0,020), a niższą liczbą płytek (p<0,001) w momencie przyjęcia na OIT. Nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie płci, masy ciała, liczby leukocytów i CRP.

Analiza krzywej ROC wykazała, że pole pod krzywą (AUC) dla aktywności AT-III wyniosło 0,799 (p<0,001), co wskazuje na dobrą dokładność diagnostyczną (AUC 70-90%). Dla porównania, AUC dla płytek wynosiło 0,806, dla skali SOFA 0,746, a dla INR 0,765. Test DeLonga nie wykazał istotnych statystycznie różnic między AUC dla AT-III a tradycyjnymi wskaźnikami diagnostycznymi SIC (płytki: p=0,928; SOFA: p=0,104; INR: p=0,211).

Gdy indeks Youdena osiągnął maksymalną wartość, ustalono próg odcięcia aktywności AT-III na 59,7% dla rozpoznania SIC. Przy tym progu czułość wyniosła 79,91%, swoistość 69,77%, wartość predykcyjna dodatnia (PPV) 82,59%, a wartość predykcyjna ujemna (NPV) 65,94%.

Dlaczego aktywność AT-III spada w przebiegu SIC?

Mechanizm obniżonej aktywności AT-III u pacjentów z SIC nie został w pełni wyjaśniony, ale autorzy wskazują na trzy potencjalne przyczyny. Po pierwsze, AT-III jest zużywana w procesie neutralizacji trombiny i innych czynników krzepnięcia u pacjentów z aktywowanym układem krzepnięcia. Po drugie, w sepsie synteza AT-III w wątrobie jest zahamowana, co prowadzi do stopniowego spadku jej aktywności wraz z ograniczoną produkcją. Po trzecie, uszkodzenie śródbłonka naczyniowego w sepsie zwiększa przepuszczalność kapilar, co powoduje szybki przeciek krążącej AT-III z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do zewnątrznaczyniowej.

Wcześniejsze badania potwierdzają te obserwacje. Iba i współpracownicy wykazali, że u pacjentów z zakażeniem bez dysfunkcji narządów aktywność AT-III spada do około 80% poziomu normalnego, u pacjentów z sepsą i dysfunkcją narządów – do około 60%, a u pacjentów z sepsą i DIC – do około 40%. W prezentowanym badaniu próg 59,7% odzwierciedla progresywny spadek aktywności AT-III wraz z postępem dysfunkcji narządów i zaburzeń krzepnięcia w sepsie.

Czy aktywność AT-III przewiduje 28-dniową śmiertelność?

Porównanie pacjentów z SIC przeżywających i nieprzeżywających 28 dni wykazało, że wiek, skala APACHE II i stężenie mleczanów były istotnie wyższe w grupie zgonów (odpowiednio p=0,029; p=0,004; p=0,004). Nie stwierdzono jednak istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie aktywności AT-III (p=0,114), skali SOFA (p=0,055), INR (p=0,650) i liczby płytek (p=0,811). Sugeruje to, że aktywność AT-III nie może służyć jako predyktor 28-dniowej śmiertelności u pacjentów z SIC.

Pacjentów z sepsą podzielono dodatkowo na grupę z wysoką aktywnością AT-III (≥59,7%, n=138) i niską aktywnością AT-III (<59,7%, n=228). W grupie z wysoką AT-III stwierdzono niższy odsetek wstrząsu i krótszy czas stosowania wazopresorów (oba p<0,001) w porównaniu z grupą z niską AT-III. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie czasu wentylacji mechanicznej, czasu przeżycia 28-dniowego, długości pobytu na OIT, długości hospitalizacji, śmiertelności szpitalnej i 28-dniowej (wszystkie p>0,05). Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera nie wykazały istotnej różnicy w prawdopodobieństwie przeżycia 28-dniowego między grupami (p=0,350).

Jakie znaczenie ma AT-III dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania potwierdzają rolę AT-III jako potencjalnego biomarkera diagnostycznego SIC i dostarczają dowodów na możliwość jego wykorzystania w ukierunkowaniu leczenia przeciwzakrzepowego. Ogólnopolskie wieloośrodkowe badanie obserwacyjne wykazało, że pacjenci z DIC wywołanym sepsą i bardzo niską aktywnością AT-III (≤43%) stanowią najlepsze wskazanie do leczenia AT-III, bez zwiększenia powikłań krwotocznych. Analiza post hoc badania KyberSept pokazała, że pacjenci z DIC wywołanym sepsą częściej mieli aktywność AT-III <60% niż pacjenci bez DIC (72% vs 15%), a leczenie AT-III istotnie poprawiało przeżywalność.

Monitorowanie aktywności AT-III może również wspomagać ocenę stanu krzepnięcia i kierowanie terapią antykoagulacyjną. Heparyna zwiększa aktywność AT-III 1000-krotnie poprzez kompetycyjne wiązanie z AT-III i zapobieganie jej interakcji z siarczanem heparanu na komórkach śródbłonka. Ponieważ działanie przeciwzakrzepowe heparyny zależy od aktywności AT-III, monitorowanie zmian poziomu AT-III może oceniać stan krzepnięcia pacjentów i kierować kliniczną terapią przeciwzakrzepową, potencjalnie poprawiając rokowanie.

„Anormalne poziomy AT-III mogą służyć jako ważna podstawa diagnostyczna dla SIC. Gdy poziom AT-III jest zbyt niski, może to wskazywać, że organizm jest bardziej podatny na tworzenie niekontrolowanych zakrzepów, co jest zgodne z procesem patologicznym SIC” – piszą autorzy badania.

Jakie są ograniczenia badania i przyszłe kierunki?

Autorzy wskazują na kilka ograniczeń swojego badania. Po pierwsze, jednoośrodkowy charakter i stosunkowo niewielka próba (n=366) ograniczają możliwość uogólnienia wyników. Po drugie, nie monitorowano dynamicznych zmian aktywności AT-III w trakcie przebiegu sepsy – tylko pojedynczy pomiar w ciągu 12 godzin od przyjęcia na OIT. Po trzecie, heterogeniczna populacja pacjentów w jednym ośrodku dodatkowo ogranicza możliwość generalizacji rezultatów.

W przyszłości autorzy postulują rozwój bardziej czułych i specyficznych technologii detekcji AT-III, które umożliwią wcześniejsze wykrywanie zaburzeń krzepnięcia. Proponują również stworzenie kompleksowego modelu diagnostycznego łączącego AT-III z innymi biomarkerami i informacjami klinicznymi, co może poprawić dokładność diagnostyczną i efektywność terapeutyczną SIC. Konieczne są również wieloośrodkowe badania o większej skali, aby potwierdzić wartość diagnostyczną AT-III w różnorodnych populacjach pacjentów.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Aktywność AT-III poniżej 59,7% stanowi skuteczny biomarker diagnostyczny dla koagulopatii wywołanej sepsą, z dokładnością porównywalną do tradycyjnych wskaźników (SOFA, INR, liczba płytek). Jako wskaźnik łatwy do oznaczenia, łatwo dostępny i wysoce uniwersalny, AT-III ma szerokie perspektywy zastosowania w diagnostyce SIC. Niska aktywność AT-III wiąże się z wyższym odsetkiem wstrząsu septycznego i dłuższym czasem stosowania wazopresorów, co sugeruje potrzebę intensywniejszej interwencji u tych pacjentów.

Chociaż aktywność AT-III nie przewiduje 28-dniowej śmiertelności, jej monitorowanie może wspierać wczesną identyfikację SIC i ukierunkowanie terapii przeciwzakrzepowej, szczególnie u pacjentów z bardzo niską aktywnością (≤43%). Dalsze badania wieloośrodkowe i ciągłe monitorowanie dynamicznych zmian AT-III są niezbędne do pełnej walidacji jej roli klinicznej w diagnostyce i leczeniu SIC.