Czy wiemy, czym jest DIC i sepsa?
Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) to nabyty zespół koagulopatii charakteryzujący się utrzymującą się, ogólnoustrojową aktywacją krzepnięcia i powstawaniem mikrozakrzepów. Cechą charakterystyczną DIC jest rozległe wytwarzanie trombiny i intensywna aktywacja układu krzepnięcia, co ostatecznie prowadzi do dysfunkcji narządów. Sepsa stanowi powszechny czynnik ryzyka rozwoju DIC, z częstością występowania wynoszącą od 30 do 50%. Ponadto DIC jest niezależnym czynnikiem ryzyka złego rokowania u pacjentów z sepsą, znacząco zwiększając wskaźniki śmiertelności. W związku z tym wczesna diagnoza i szybkie leczenie DIC u pacjentów z sepsą mają kluczowe znaczenie dla zmniejszenia śmiertelności.
Uszkodzenie śródbłonka i immunotromboza prowadzą do wzajemnego oddziaływania między krzepnięciem a stanem zapalnym, które występuje we wczesnej fazie sepsy i objawia się jako koagulopatia indukowana sepsą (SIC). Kliniczne objawy SIC są różnorodne, od łagodnych nieprawidłowości markerów krzepnięcia do ciężkich zaburzeń krzepnięcia, takich jak DIC. W przeciwieństwie do DIC typu ze wzmożoną fibrynolizą obserwowanego w innych stanach, lipopolisacharyd (LPS) i cytokiny zapalne wywierają swój wpływ na komórki śródbłonka naczyniowego, prowadząc do zwiększonej produkcji inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) i α₂-inhibitora plazminy (α₂PI). Ta interakcja kulminuje w wyraźnym stanie zahamowania fibrynolizy. Ryzyko niewydolności narządów jest zwiększone z powodu załamania mikrokrążenia, chociaż objawy krwawienia są stosunkowo rzadkie. Na tym etapie produkty degradacji fibryny, takie jak D-dimery, mogą wykazywać jedynie łagodne podwyższenie. Jednocześnie odpowiedź zapalna zwykle zapobiega spadkowi poziomu fibrynogenu. Systemy oceny diagnostycznej jawnego DIC, takie jak International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) i Japanese Association for Acute Medicine (JAAM), opierają się na konwencjonalnych markerach krzepnięcia, w tym fibrynogenie, produktach degradacji fibryny i liczbie płytek krwi. Systemy te mogą potrzebować więcej czasu na wykrycie jawnego DIC. Wcześniejsze badania wykazały, że wskaźniki śmiertelności u pacjentów z niejawnym DIC są prawie identyczne jak u pacjentów z jawnym DIC, co podkreśla krytyczne znaczenie wczesnej identyfikacji DIC w celu zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z sepsą.
Uszkodzenie śródbłonka, nieprawidłowa aktywacja krzepnięcia i dysfunkcja fibrynolizy są krytycznymi czynnikami w rozwoju DIC wywołanego sepsą. W związku z tym nowe biomarkery krzepnięcia odzwierciedlające te nieprawidłowości — takie jak rozpuszczalna trombomodulina (sTM), kompleks inhibitora aktywatora plazminogenu tkankowego (t-PAIC), kompleks trombina-antytrombina (TAT) i kompleks inhibitora plazminy-α2-plazminy (PIC) — mogą okazać się cenne w przewidywaniu wczesnych stadiów DIC wywołanego sepsą. Antytrombina (AT) odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu równowagi między krzepnięciem a przeciwkrzepnięciem poprzez nieodwracalne hamowanie trombiny i innych czynników krzepnięcia. Niedobór AT może wynikać z różnych czynników, w tym aktywacji krzepnięcia, przedłużonej terapii przeciwzakrzepowej lub upośledzenia syntezy. Ponadto przeciek mikronaczyniowy białek osocza jest powszechnym mechanizmem przyczyniającym się do nabytego niedoboru AT. Nabyty niedobór AT jest szczególnie częsty u pacjentów doświadczających nadmiernej aktywacji krzepnięcia. Wcześniejsze badania wykazały, że połączenie AT i czasu protrombinowego (PT) może ułatwić wczesną diagnozę DIC wywołanego sepsą. Ponadto wykazano, że poziom AT w osoczu przewiduje wystąpienie DIC u pacjentów poddawanych leczeniu ECMO. Niemniej jednak istnieje niewiele doniesień dotyczących wartości predykcyjnej nowych biomarkerów krzepnięcia w połączeniu z AT dla DIC wywołanego sepsą.
Jakie cele i metody badania zostały przyjęte?
Badanie miało na celu ocenę wartości predykcyjnej nowych biomarkerów krzepnięcia (sTM, TAT, t-PAIC, PIC) i antytrombiny (AT) we wczesnej diagnostyce DIC oraz ocenie 28-dniowej śmiertelności u pacjentów z sepsą. Autorzy postawili hipotezę, że nieprawidłowości tych markerów krzepnięcia ujawnią się w początkowych stadiach sepsy i będą korelować z późniejszym rozwojem jawnego DIC po przyjęciu do szpitala. W związku z tym zbadano związek między biomarkerami osocza mierzonymi przy przyjęciu a wystąpieniem jawnego DIC w ciągu kolejnych siedmiu dni, a także ich związek z 28-dniową śmiertelnością.
Przeprowadzono retrospektywne, obserwacyjne, jednoośrodkowe badanie na pacjentach z sepsą przyjętych na Oddział Intensywnej Terapii (OIT) Oddziału Ratunkowego Szpitala Tongji, afiliowanego przy Uniwersytecie Tongji w Szanghaju w Chinach, od października 2021 do września 2023 roku. Kryteria włączenia określały pacjentów z sepsą w wieku 18 lat lub starszych. Sepsa została zdiagnozowana na podstawie kryteriów Sepsis-3, definiowanych jako potwierdzona infekcja i wynik Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) ≥ 2. Kryteria wykluczenia obejmowały: (I) wiek < 18 lat, (II) masywny krwotok lub wstrząs krwotoczny spowodowany urazem, (III) ciążę, (IV) małopłytkowość indukowaną heparyną (HIT), (V) zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP), (VI) niewyrównaną marskość wątroby (Child–Pugh B lub C), (VII) wcześniejszą terapię przeciwzakrzepową (warfaryna, dabigatran, rywaroksaban, heparyna/heparyna drobnocząsteczkowa), (VIII) historię nowotworu.
Badanie to zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Tongji, która udzieliła zwolnienia z konieczności uzyskania świadomej zgody od pacjentów i ich przedstawicieli prawnych (nr zatwierdzenia: B2021-090R). Wszystkie metody leczenia sepsy były zgodne z Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for the Management of Sepsis and Septic Shock: 2016.
Z elektronicznej dokumentacji medycznej wyodrębniono następujące dane demograficzne i kliniczne: płeć pacjenta, wiek, choroby współistniejące, miejsce infekcji, badania laboratoryjne w ciągu 24 godzin po przyjęciu, wynik Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), wynik Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) oraz wynik ISTH na podstawie kryteriów International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Badania laboratoryjne obejmowały następujące 22 specyficzne biomarkery: Markery hematologiczne: liczba białych krwinek (WBC) (Zakresy referencyjne: 3,5–9,5 × 10⁹/L), liczba płytek krwi (PLT) (125–350 × 10⁹/L). Rutynowe markery krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) (9,8–14,5 s), fibrynogen (Fib) (2–4,5 g/L), produkty degradacji fibryny (FDP) (< 5 μg/L), D-dimery (< 0,55 mg/L) i antytrombina (AT) (75–125%). Markery zapalne: białko C-reaktywne (CRP) (< 10 mg/L), prokalcytonina (PCT) (< 0,05 ng/mL), interleukina-6 (IL-6) (< 5,4 pg/mL), interleukina-8 (IL-8) (< 20,6 pg/mL) i interleukina-10 (IL-10) (< 12,9 pg/mL). Nowe biomarkery krzepnięcia: rozpuszczalna trombomodulina (sTM) (3,82–13,35 TU/mL), kompleks trombina-antytrombina (TAT) (0–4,08 ng/mL), kompleks inhibitora aktywatora plazminogenu tkankowego (t-PAIC) (0–17,13 ng/mL) i kompleks inhibitora plazminy (PIC) (0–0,85 μg/mL). Markery funkcji narządów: bilirubina całkowita (TB) (5,1–20,5 μmol/L) i kreatynina (Cr) (49-90 μmol/L).
Pacjentów podzielono na grupę DIC i grupę bez DIC na podstawie rozwoju DIC w ciągu 7 dni od przyjęcia. DIC zdiagnozowano, jeśli wynik ISTH wynosił ≥ 5 w dowolnym dniu w tym okresie. Dodatkowo pacjentów podzielono dalej na grupę przeżycia i grupę nieprzeżycia na podstawie ich 28-dniowych wyników przeżycia.
Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 27.0 i GraphPad Prism 10.0. Wszystkie dane poddano testom normalności i jednorodności wariancji. Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD), podczas gdy zmienne o rozkładzie nienormalnym zgłaszano jako medianę (zakres międzykwartylowy: 25. i 75. percentyl). Dane kategoryczne przedstawiono jako liczby (procenty). W przypadku zmiennych ciągłych o rozkładzie nienormalnym do porównania różnic między grupami zastosowano test U Manna–Whitneya. Do porównania zmiennych kategorycznych zastosowano test chi-kwadrat Pearsona. Analizę regresji logistycznej z wyborem krokowym do przodu zastosowano do obliczenia ilorazów szans (OR) i 95% przedziałów ufności (CI) w celu zidentyfikowania biomarkerów predykcyjnych DIC, na podstawie zmiennych, które okazały się istotne w analizie jednowymiarowej. Dla zmiennych wykazujących istotne różnice między grupami osób, które przeżyły i nie przeżyły, przeprowadzono analizę regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, z wyborem krokowym do przodu, w celu oszacowania współczynników ryzyka (HR) i 95% CI w celu zidentyfikowania biomarkerów prognostycznych. Wykreślono krzywe ROC (receiver operating characteristic) i obliczono pole pod krzywą (AUC). Optymalne wartości odcięcia ustalono za pomocą indeksu Youdena, aby zmaksymalizować sumę czułości i swoistości. Wygenerowano krzywe przeżycia Kaplana–Meiera, aby zobrazować trendy 28-dniowej śmiertelności, a test log-rank zastosowano do porównania krzywych przeżycia między grupami. Dwustronną wartość P mniejszą niż 0,05 uznano za wskazującą istotność statystyczną.
Aby rozwiać obawy związane z ograniczoną wielkością próby i ocenić solidność i moc empiryczną naszych modeli predykcyjnych, przeprowadzono nieparametryczną procedurę ponownego próbkowania bootstrap przy użyciu oprogramowania R (wersja 4.4). W szczególności ponownie próbkowano oryginalny zestaw danych 1000 razy z zamiennikami. Dla każdego powtórzenia bootstrapu ponownie dopasowano model regresji logistycznej binarnej i obliczono pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) w celu oceny wydajności dyskryminacyjnej. Moc empiryczną oszacowano jako proporcję powtórzeń bootstrapu, w których AUC przekroczyło wstępnie określony klinicznie znaczący próg (θ = 0,70). Próg ten został wybrany, aby odzwierciedlić minimalną akceptowalną zdolność dyskryminacyjną, przy czym wartości AUC ≥ 0,80 są ogólnie uważane za wskazujące na dobrą lub doskonałą wydajność modelu.
Jakie wyniki przyniosło badanie?
Badanie rozpoczęło się w październiku 2021 r. i zakończyło we wrześniu 2023 r. W okresie dwóch lat początkowo włączono łącznie 213 pacjentów. Na podstawie kryteriów wykluczenia z badania wykluczono 112 pacjentów. Ostatecznie do analizy końcowej włączono 91 pacjentów. Spośród nich u 15 pacjentów zdiagnozowano DIC, a 31 pacjentów zmarło w ciągu 28 dni od przyjęcia.
Wśród 91 pacjentów z sepsą u 15 (16,48%) rozwinął się jawny DIC w ciągu 7 dni od przyjęcia na OIT. W porównaniu z grupą bez DIC pacjenci w grupie DIC mieli znacznie cięższe stany, z wyższym wynikiem APACHE II (24, IQR 16–29 vs. 15, IQR 8–19,75, P = 0,005), wynikiem SOFA (8, IQR 4–10 vs. 4, IQR 3–6, P = 0,007) i znacznie wyższym wskaźnikiem 28-dniowej śmiertelności (80% vs. 24,68%, P < 0,001). Długość pobytu w szpitalu była znacznie krótsza w grupie DIC (5,5, (IQR 3,75–9,5) vs. 11, (IQR 7–14), P = 0,005) w porównaniu z grupą bez DIC. Nie było istotnych różnic między grupami pod względem liczby WBC, poziomu IL-6, IL-8, CRP czy PCT. Jednakże grupa DIC wykazała znacznie niższą liczbę płytek krwi (74 × 10³/μL (IQR 40–113 × 10³/μL) vs. 130 × 10³/μL (IQR 87,25–200,5 × 10³/μL), P = 0,002), niższy poziom fibrynogenu (3,09 mg/dL (IQR 1,64–5,65 mg/dL) vs. 4,94 mg/dL (IQR 3,91–6,48 mg/dL), P = 0,004) i zmniejszoną aktywność AT (44,3% (IQR 37,2–55,7%) vs. 61,35% (IQR 52,25–70,18%), P = 0,002). Natomiast poziomy IL-10, PT, D-dimerów, FDP, sTM, TAT, TB i Cr były znacznie wyższe w grupie DIC w porównaniu z grupą bez DIC (P < 0,05). Ustalenia te podkreślają potencjał bardziej ciężkiej koagulopatii i dysfunkcji narządów u pacjentów z sepsą i DIC. Specyficzne biomarkery związane z tymi stanami, szczególnie sTM, PLT, Fib, TB, Cr i AT, mogą służyć jako cenne predyktory wczesnej diagnozy i prognozy DIC wywołanego sepsą.
Nie było istotnych różnic pod względem płci, wieku i chorób współistniejących między osobami, które nie przeżyły (n = 31) a osobami, które przeżyły (n = 60). Jednakże osoby, które nie przeżyły, miały znacznie wyższą częstość występowania DIC (38,71% vs. 5,00%, P < 0,001) i wstrząsu septycznego (74,19% vs. 18,33%, P < 0,001). Dodatkowo osoby, które nie przeżyły, wykazały znacznie wyższy wynik APACHE II (21 (IQR 16–27) vs. 13 (IQR 7,25–19), P < 0,001) i wynik SOFA (6 (IQR 4–10) vs. 3,5 (IQR 3–6), P < 0,001) w porównaniu z osobami, które przeżyły. Osoby, które nie przeżyły, miały znacznie podwyższone poziomy IL-10, PT, D-dimerów, FDP, TAT i kreatyniny (P < 0,05) w porównaniu z osobami, które przeżyły. Wyniki te podkreślają większą ciężkość choroby u osób, które nie przeżyły, z wyraźną koagulopatią i dysfunkcją narządów widoczną od wczesnych etapów przyjęcia na OIT.
Pacjenci w grupie DIC wykazali większą ciężkość choroby. Analiza jednowymiarowa wykazała, że poziomy sTM, TAT, PT, D-dimerów, Cr, TB, a także wyniki APACHE II i SOFA były znacznie wyższe w grupie DIC w porównaniu z grupą bez DIC. Z drugiej strony poziomy AT, PLT i Fib były znacznie niższe w grupie DIC. Wielowymiarowa analiza regresji logistycznej wykazała, że sTM (OR = 1,28, 95% CI: 1,033–1,586, Padj = 0,024) i AT (OR = 0,887, 95% CI: 0,792–0,994, Padj = 0,039) były niezależnymi predyktorami wystąpienia DIC u pacjentów z sepsą. Przeprowadzono analizę krzywej ROC w celu oceny wydajności predykcyjnej sTM i AT dla DIC, uzyskując wartości pola pod krzywą (AUC) odpowiednio 0,788 (95% CI: 0,664–0,912) i 0,757 (95% CI: 0,597–0,918), z wartościami odcięcia 24,68 TU/mL dla sTM i 48,05% dla AT. Gdy połączono sTM i AT, AUC poprawiło się do 0,858 (95% CI: 0,748–0,968), z odpowiednimi wartościami czułości i swoistości odpowiednio 0,933 i 0,711.
W analizie jednowymiarowej między grupami osób, które przeżyły i nie przeżyły, poziomy sTM, IL-10, PT, D-dimerów, FDP, Cr, a także wyniki APACHE II i SOFA były znacznie wyższe w grupie osób, które nie przeżyły, w porównaniu z grupą osób, które przeżyły. Dalsza wielowymiarowa analiza regresji Coxa zidentyfikowała IL-10 (HR = 1,002, 95% CI: 1,000–1,003, Padj = 0,015), wynik APACHE II (HR = 1,071, 95% CI: 1,005–1,141, Padj = 0,035) i PT (HR = 1,058, 95% CI: 1,016–1,102, Padj = 0,007) jako niezależne predyktory 28-dniowej śmiertelności u pacjentów z sepsą.
Następnie przeprowadzono analizę krzywej ROC w celu dalszej oceny wydajności predykcyjnej IL-10, PT i wyniku APACHE II dla 28-dniowej śmiertelności, uzyskując wartości AUC odpowiednio 0,613 (95% CI: 0,491–0,735), 0,782 (95% CI: 0,676–0,888) i 0,742 (95% CI: 0,632–0,852). Połączenie wyniku APACHE II i PT dodatkowo zwiększyło AUC do 0,834 (95% CI: 0,734–0,925, Padj < 0,001). Wartości odcięcia dla wyniku APACHE II i PT ustalono odpowiednio na 17,5 i 15,25 s. Krzywe Kaplana–Meiera, wykreślone na podstawie tych wartości odcięcia, wykazały, że pacjenci z sepsą z PT i wynikiem APACHE II powyżej odpowiednich progów mieli znacznie wyższe wskaźniki 28-dniowej śmiertelności.
Dla modelu zawierającego aktywność AT i sTM rozkład AUC bootstrapu dał średnie AUC 0,865. Przy hipotezie zerowej AUC = 0,70 moc empiryczna wynosiła 0,994, wskazując na silny dowód na niezawodną wydajność dyskryminacyjną. Te ustalenia są zgodne z podstawowym uzasadnieniem biologicznym: AT służy jako marker endogennej zdolności przeciwzakrzepowej, podczas gdy sTM odzwierciedla uszkodzenie i aktywację śródbłonka w koagulopatii związanej z sepsą.
For modelu wykorzystującego wynik APACHE II i PT jako predyktory, średnie AUC bootstrapu wynosiło 0,836. Moc empiryczna przy tej samej hipotezie zerowej (AUC = 0,70) wynosiła 0,996, sugerując niemal pewną zdolność do wykrycia co najmniej klinicznie akceptowalnej dyskryminacji.
Kluczowe wskaźniki diagnostyczne DIC w sepsie:
- Podwyższony poziom rozpuszczalnej trombomoduliny (sTM) >24,68 TU/mL
- Obniżona aktywność antytrombiny (AT) <48,05%
- Połączenie sTM i AT daje najwyższą skuteczność diagnostyczną (AUC 0,858)
- Częstość występowania DIC w sepsie: 17,64%
- Śmiertelność w grupie z DIC: 80% vs 24,68% w grupie bez DIC
Jakie są kliniczne implikacje i kontekst badania?
W tym retrospektywnym badaniu obserwacyjnym zaobserwowano, że częstość występowania DIC związanego z sepsą wynosiła 17,64%, z ogólnym wskaźnikiem śmiertelności 32,33%. Częstość występowania i wskaźniki śmiertelności zaobserwowane w badaniu były w dużej mierze zgodne z tymi zgłaszanymi dla DIC diagnozowanego zgodnie z kryteriami ISTH. Istniały znaczne różnice w poziomach sTM, TAT i AT między pacjentami z DIC związanym z sepsą a tymi bez DIC w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Stwierdzono, że podwyższone poziomy sTM i obniżone AT są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju DIC związanego z sepsą. Ponadto nie zaobserwowano żadnej roli nowych markerów krzepnięcia i AT w ocenie krótkoterminowej śmiertelności.
Wieloośrodkowe badanie retrospektywne obejmujące 681 pacjentów wykazało, że cztery nowe biomarkery krzepnięcia, w tym sTM, TAT, t-PAIC i PIC, wykazały znaczną wartość diagnostyczną i prognostyczną w różnych chorobach podstawowych, które mogą prowadzić do DIC. Co godne uwagi, łączne stosowanie tych biomarkerów przewyższało pojedyncze biomarkery pod względem skuteczności predykcyjnej. Badania przeprowadzone przez Zhang J i wsp. zidentyfikowały podwyższone poziomy sTM i t-PAIC jako niezależne predyktory złych 60-dniowych wyników u pacjentów z sepsą, podkreślając sTM jako czuły biomarker do wczesnego przewidywania wstrząsu septycznego i DIC związanego z sepsą. Podobnie Yin Q i wsp. podkreślili znaczenie prognostyczne sTM w sepsie, demonstrując jego zdolność do zwiększenia dokładności predykcyjnej wyniku Mortality in Emergency Department Sepsis (MEDS) dla ciężkiej sepsy i 30-dniowej śmiertelności. Te ustalenia dodatkowo potwierdzają rolę sTM w stratyfikacji ryzyka i wczesnej ocenie klinicznej. W badaniu zaobserwowano, że w porównaniu z pacjentami bez DIC, poziomy sTM i TAT były znacznie podwyższone w grupie DIC, podczas gdy nie zauważono znaczących różnic w t-PAIC i PIC. Co godne uwagi, sTM (wartość odcięcia > 24,68) okazał się niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju DIC u pacjentów z sepsą, demonstrując pole pod krzywą (AUC) 0,788, z czułością 0,667 i swoistością 0,886. Połączenie sTM z AT skutkowało znacznym zwiększeniem AUC, czułości i swoistości. Te ustalenia podkreślają krytyczną rolę uszkodzenia śródbłonka i aktywacji krzepnięcia u pacjentów z sepsą, szczególnie w zakresie wczesnego wykrywania DIC wywołanego sepsą.
W 2016 roku Komitet ds. Standardów Diagnostycznych DIC Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis zaproponował projekt tymczasowych standardów diagnostycznych DIC. Te nowe kryteria wprowadziły kilka godnych pochwały innowacji mających na celu zmniejszenie błędnej diagnozy, w tym selektywne stosowanie kryteriów diagnostycznych w oparciu o warunki podstawowe i integrację biomarkerów molekularnych wraz z antytrombiną. Co godne uwagi, inicjatywa ta była pierwszym włączeniem aktywności AT do kryteriów diagnostycznych DIC, uznając jej bezpośredni związek z decyzjami dotyczącymi terapii przeciwzakrzepowej i jej potencjał do zwiększenia zarówno czułości diagnozy DIC, jak i oceny prognostycznej u pacjentów z infekcjami. AT jest kluczowym antykoagulantem w osoczu, funkcjonującym głównie poprzez hamowanie trombiny, inaktywację czynników krzepnięcia i tłumienie agregacji płytek krwi, co łącznie stanowi 70% do 80% całkowitej aktywności antykoagulacyjnej osocza. Wcześniejsze badania zidentyfikowały AT jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju i progresji DIC, a jego wartość predykcyjna znacznie wzrosła, gdy była oceniana w połączeniu z czasem protrombinowym (PT). Ponadto Wada i wsp. zaobserwowali, że wśród kohorty 3008 pacjentów z DIC, wskaźnik przeżycia 28-dniowego był znacznie niższy u pacjentów z ciężkim niedoborem AT w porównaniu z tymi bez takiego niedoboru. W badaniu stwierdzono, że aktywność AT była znacznie zmniejszona u pacjentów z DIC w porównaniu z tymi bez DIC. Co ważne, aktywność AT (wartość odcięcia < 48,05) została zidentyfikowana jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju DIC u pacjentów z sepsą, z polem pod krzywą (AUC) 0,757, czułością 0,855 i swoistością 0,667. Połączenie sTM i aktywności AT wykazało zwiększoną wartość predykcyjną, dając AUC 0,858, czułość 0,933 i swoistość 0,711. W związku z tym AT może służyć jako cenny marker diagnostyczny dla DIC wywołanego sepsą w praktyce klinicznej. Dokładność diagnostyczna AT jest znacznie zwiększona, gdy jest używana w połączeniu z nowymi biomarkerami krzepnięcia, takimi jak sTM, dostarczając cennych informacji dla podejmowania decyzji klinicznych. W przypadku pacjentów z sepsą z podwyższonym poziomem sTM w osoczu i zmniejszoną aktywnością AT należy rozważyć wczesne rozpoczęcie terapii przeciwzakrzepowej, przy założeniu, że nie ma przeciwwskazań związanych z krwawieniem. Ponadto istotne jest ścisłe monitorowanie funkcji krzepnięcia u tych pacjentów.
Predyktory 28-dniowej śmiertelności w sepsie:
- Wydłużony czas protrombinowy (PT) >15,25 s
- Wysoki wynik APACHE II >17,5 punktów
- Podwyższony poziom interleukiny-10 (IL-10)
- Połączenie PT i APACHE II najlepiej prognozuje śmiertelność (AUC 0,834)
- Ogólna śmiertelność w badanej grupie: 32,33%
Jakie ograniczenia i wyzwania stoją przed badaniem?
Wynik APACHE II jest szeroko stosowanym systemem oceny do oceny prognozy pacjenta na oddziale intensywnej terapii (OIT). PT służy jako marker wskazujący na niewydolność narządów, z przedłużonymi wartościami PT często korelującymi ze złym rokowaniem. W badaniu poziomy TAT były znacznie podwyższone w grupie osób, które nie przeżyły, w porównaniu z grupą osób, które przeżyły, natomiast nie zaobserwowano istotnych różnic między obiema grupami odnośnie do poziomów sTM, PIC, t-PAIC czy aktywności AT. PT (wartość odcięcia > 15,25) i APACHE II (wartość odcięcia > 17,5) zostały zidentyfikowane jako niezależne czynniki ryzyka 28-dniowej śmiertelności u pacjentów z sepsą. Połączenie tych dwóch czynników wykazało zwiększoną wydajność predykcyjną dla 28-dniowych niekorzystnych wyników, z polem pod krzywą (AUC) 0,834, czułością 0,933 i swoistością 0,9. Krzywe przeżycia Kaplana–Meiera ujawniły, że pacjenci z PT i wynikiem APACHE II przekraczającym ustalone wartości odcięcia doświadczyli znacznie wyższych wskaźników śmiertelności w porównaniu z tymi z niższym wynikiem. Jednakże nie zaobserwowano korelacji między nowymi markerami krzepnięcia a rokowaniem u pacjentów z sepsą. Podobnie wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone przez Yarimizu i wsp. wykazało, że aktywność AT służy jako niezależny prognostyczny predyktor śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Gdy aktywność AT jest wykorzystywana do prognozowania śmiertelności w grupach chorób ze wskaźnikami śmiertelności w zakresie od 20 do 50%, wykazuje zwiększoną swoistość i wartość predykcyjną. Jednakże w przypadkach wysokiego ryzyka śmiertelności nie zaobserwowano znaczącej różnicy w aktywności AT między osobami, które przeżyły a tymi, które nie przeżyły. W badanej kohorcie pacjenci z DIC wykazali zauważalnie podwyższony wskaźnik śmiertelności wynoszący 72,22%. Ta zwiększona śmiertelność może wyjaśniać ograniczoną wartość predykcyjną aktywności AT zidentyfikowaną w badaniu.
Chociaż stosunkowo mała wielkość próby w badaniu może budzić obawy dotyczące solidności statystycznej i możliwości generalizacji wyników, zastosowano nieparametryczne podejście bootstrap do oceny mocy empirycznej i stabilności modeli predykcyjnych. Bootstrap jest solidną techniką walidacji wewnętrznej, która szacuje zmienność wydajności modelu poprzez powtarzane próbkowanie, co jest szczególnie cenne w małych zestawach danych. Wysoka moc empiryczna uzyskana z 1000 replikacji bootstrapowych sugeruje, że oba modele mają duże prawdopodobieństwo wykrycia prawdziwych sygnałów predykcyjnych, a nie przypadkowych powiązań.
Wyniki wykazały doskonałą zdolność dyskryminacyjną: model regresji logistycznej zawierający sTM i aktywność AT dał średnie AUC 0,865, z mocą empiryczną 0,994 przy hipotezie zerowej AUC = 0,70. Podobnie model zawierający wynik APACHE II i PT do przewidywania 28-dniowej śmiertelności dał średnie AUC 0,836, z mocą empiryczną 0,996. Ogólnie, te ustalenia zwiększają wiarygodność wyników i wspierają kliniczne znaczenie AT i sTM we wczesnym przewidywaniu DIC, a także użyteczność APACHE II i PT w stratyfikacji ryzyka śmiertelności wśród pacjentów z sepsą. Przyszłe badania z większymi kohortami i zewnętrzną walidacją w wielu ośrodkach są uzasadnione, aby dodatkowo potwierdzić te obserwacje.
Podsumowanie
Przeprowadzone badanie koncentrowało się na ocenie wartości predykcyjnej nowych biomarkerów krzepnięcia w diagnostyce rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) oraz ocenie 28-dniowej śmiertelności u pacjentów z sepsą. W analizie 91 pacjentów wykazano, że DIC występuje u 17,64% przypadków sepsy, ze śmiertelnością sięgającą 32,33%. Kluczowym odkryciem było zidentyfikowanie podwyższonych poziomów rozpuszczalnej trombomoduliny (sTM) i obniżonych poziomów antytrombiny (AT) jako niezależnych predyktorów rozwoju DIC. Połączenie tych markerów znacząco zwiększa skuteczność diagnostyczną, osiągając pole pod krzywą ROC na poziomie 0,858. W ocenie ryzyka 28-dniowej śmiertelności najlepszymi predyktorami okazały się czas protrombinowy (PT) i wynik APACHE II, które w połączeniu dają AUC 0,834. Badanie, mimo ograniczonej wielkości próby, zostało zwalidowane poprzez analizę bootstrap, potwierdzając wiarygodność uzyskanych wyników i wskazując na potencjał kliniczny zidentyfikowanych markerów w diagnostyce i prognozowaniu przebiegu DIC u pacjentów z sepsą.
